Andrikopoulos P. auteur aut IRD Aron-Wisnewsky J. auteur aut IRD Chakaroun R. auteur aut IRD Myridakis A. auteur aut IRD Forslund S. K. auteur aut IRD Nielsen T. auteur aut IRD Adriouch S. auteur aut IRD Holmes B. auteur aut IRD Chilloux J. auteur aut IRD Vieira-Silva S. auteur aut IRD Falony G. auteur aut IRD Salem J. E. auteur aut IRD Andreelli F. auteur aut IRD Belda Eugeni auteur aut IRD Kieswich J. auteur aut IRD Chechi K. auteur aut IRD Puig-Castellvi F. auteur aut IRD Chevalier M. auteur aut IRD Le Chatelier E. auteur aut IRD Olanipekun M. T. auteur aut IRD Hoyles L. auteur aut IRD Alves R. auteur aut IRD Helft G. auteur aut IRD Isnard R. auteur aut IRD Kober L. auteur aut IRD Coelho L. P. auteur aut IRD Rouault C. auteur aut IRD Gauguier D. auteur aut IRD Gotze J. P. auteur aut IRD Prifti Edi auteur aut IRD Froguel P. auteur aut IRD Zucker Jean-Daniel auteur aut IRD Bäckhed F. auteur aut IRD Vestergaard H. auteur aut IRD Hansen T. auteur aut IRD Oppert J. M. auteur aut IRD Blüher M. auteur aut IRD Nielsen J. auteur aut IRD Raes J. auteur aut IRD Bork P. auteur aut IRD Yaqoob M. M. auteur aut IRD Stumvoll M. auteur aut IRD Pedersen O. auteur aut IRD Ehrlich S. D. auteur aut IRD Clément K. auteur aut IRD Dumas M. E. auteur aut IRD MetaCardis Consortium auteur aut IRD text journalArticle eng text/pdf reformatted digital access The host-microbiota co-metabolite trimethylamine N-oxide (TMAO) is linked to increased cardiovascular risk but how its circulating levels are regulated remains unclear. We applied "explainable" machine learning, univariate, multivariate and mediation analyses of fasting plasma TMAO concentration and a multitude of phenotypes in 1,741 adult Europeans of the MetaCardis study. Here we show that next to age, kidney function is the primary variable predicting circulating TMAO, with microbiota composition and diet playing minor, albeit significant, roles. Mediation analysis suggests a causal relationship between TMAO and kidney function that we corroborate in preclinical models where TMAO exposure increases kidney scarring. Consistent with our findings, patients receiving glucose-lowering drugs with reno-protective properties have significantly lower circulating TMAO when compared to propensity-score matched control individuals. Our analyses uncover a bidirectional relationship between kidney function and TMAO that can potentially be modified by reno-protective anti-diabetic drugs and suggest a clinically actionable intervention for decreasing TMAO-associated excess cardiovascular risk. TMAO is known to be atherothrombotic. Here the authors show that i) kidney function is the main determinant of serum TMAO, ii) TMAO increases kidney scarring with TGF-beta 1 signalling and iii) anti-diabetic drugs with reno-protective properties such as GLP1R agonists reduce plasma TMAO. specialized EUROPE 050 084 020 14 1 5843 [18 p.] 2023 https://www.documentation.ird.fr/hor/fdi:010088590 10.1038/s41467-023-39824-4 [F B010088590] https://www.documentation.ird.fr/hor/fdi:010088590 https://horizon.documentation.ird.fr/exl-doc/pleins_textes/2023-12/010088590.pdf IRD - Base Horizon / Pleins textes 2023-12-15 2026-06-12 fdi:010088590 fre