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Cassagnes L. E., Rakotoarivelo N., Sirigu S., Perio Pierre, Najahi E., Chavas L. M. G., Thompson A., Gayon R., Ferry G., Boutin J. A., Valentin A., Reybier K., Nepveu F. (2017). Role of quinone reductase 2 in the antimalarial properties of indolone-type derivatives. Molecules, 22 (2), art. 210 [16 p.]. ISSN 1420-3049

Fichier PDF disponible http://horizon.documentation.ird.fr/exl-doc/pleins_textes/divers17-04/010069389.pdf

Lien direct chez l'éditeur doi:10.3390/molecules22020210

Titre
Role of quinone reductase 2 in the antimalarial properties of indolone-type derivatives
Année de publication2017
Type de documentArticle référencé dans le Web of Science WOS:000395552400024
AuteursCassagnes L. E., Rakotoarivelo N., Sirigu S., Perio Pierre, Najahi E., Chavas L. M. G., Thompson A., Gayon R., Ferry G., Boutin J. A., Valentin A., Reybier K., Nepveu F.
SourceMolecules, 2017, 22 (2), p. art. 210 [16 p.]. p. art. 210 [16 p.] ISSN 1420-3049
RésuméIndolone-N-oxides have antiplasmodial properties against Plasmodium falciparum at the erythrocytic stage, with IC50 values in the nanomolar range. The mechanism of action of indolone derivatives involves the production of free radicals, which follows their bioreduction by an unknown mechanism. In this study, we hypothesized that human quinone reductase 2 (hQR2), known to act as a flavin redox switch upon binding to the broadly used antimalarial chloroquine, could be involved in the activity of the redox-active indolone derivatives. Therefore, we investigated the role of hQR2 in the reduction of indolone derivatives. We analyzed the interaction between hQR2 and several indolone-type derivatives by examining enzymatic kinetics, the substrate/protein complex structure with X-ray diffraction analysis, and the production of free radicals with electron paramagnetic resonance. The reduction of each compound in cells overexpressing hQR2 was compared to its reduction in naive cells. This process could be inhibited by the specific hQR2 inhibitor, S29434. These results confirmed that the anti-malarial activity of indolone-type derivatives was linked to their ability to serve as hQR2 substrates and not as hQR2 inhibitors as reported for chloroquine, leading to the possibility that substrate of hQR2 could be considered as a new avenue for the design of new antimalarial compounds.
Plan de classementSciences fondamentales / Techniques d'analyse et de recherche [020] ; Entomologie médicale / Parasitologie / Virologie [052]
LocalisationFonds IRD [F B010069389]
Identifiant IRDfdi:010069389
Lien permanenthttp://www.documentation.ird.fr/hor/fdi:010069389

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